MAŁO ZNANE DZIAŁANIE WITAMINY D

Klasyczne i nieklasyczne działanie witaminy D

Terminem witamina D określamy dwa związki: witaminę D₂ (ergokalcyferol) występującą w organizmach roślinnych i grzybach oraz witaminę D₃ (cholekalcyferol), spotykaną w organizmach zwierzęcych, powstającą w wyniku syntezy skórnej pod wpływem promieniowania słonecznego UV-B (fragment widma światła ultrafioletowego w zakresie długości fali 290–315 nm) z 7-dehydrocholesterolu. Dawkę (ilość) witaminy D określamy w jednostkach międzynarodowych IU (1 g = 40 IU) (Holick i in. 2008). Aktywność biologiczna witaminy D₂ i witaminy D₃ jest równoważna. W Polsce synteza skórna jest efektywna od 3 godzin na dobę w marcu i wrześniu do 9 godzin na dobę w czerwcu i lipcu. Około półgodzinna ekspozycja na słońce w okresie okołopołudniowym w lipcu zasila organizm w dawkę witaminy D porównywalną z przyjęciem doustnym od 10 do 20 tys. jednostek międzynarodowych tej substancji (Płudowski i in. 2009). Witamina D₃ występuje w niewielu pokarmach – tłustych rybach (makrela, łosoś, sardynki), tranie, jajach kurzych, wątrobie. Dostępny w aptekach tran zawiera najczęściej około 1000 IU na 5 ml. Endogenna synteza witaminy D₃ wykazuje sezonowość zależną od pory roku czy dnia, szerokości geograficznej, pigmentacji skóry czy wieku. Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe może okazać się niewystarczająca do utrzymania odpowiedniego wytwarzania witaminy D₃ w skórze, dlatego też ważną rolę, z klinicznego punktu widzenia, spełniają źródła pokarmowe. Cholekalcyferol w organizmie człowieka ulega dwukrotnej hydroksylacji enzymatycznej do witaminy D₃ – kalcytriolu, formy aktywnej biologicznie. Pierwszy etap zachodzi w wątrobie. Aktywność 25-hydroksylazy stwierdzono zarówno w mitochondriach, jak i mikrosomach wątroby. Następny etap hydroksylacji zachodzi głównie w kanalikach nerkowych. Poziom 25(OH)D₃ wzrasta proporcjonalnie do ilości przyjmowanej witaminy D z dietą, lekami lub suplementami i dlatego uważany jest za marker pokrycia zapotrzebowania na tę witaminę. W przeciwieństwie do 25(OH)D₃, poziom 1,25(OH)₂D₃ jest ściśle regulowany przez poziom samego metabolitu oraz poziom wapnia i fosforanów w surowicy krwi, przy udziale parahormonu. Większość procesów komórkowych regulowanych przez 1,25(OH)₂D₃ następuje za pośrednictwem jądrowego receptora VDR (ang. vitamin D nuclear receptor). Stwierdzenie obecności VDR w tkankach, które nie biorą udziału w utrzymaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej, świadczy o wielokierunkowym działaniu hormonu witaminowego, jakim jest kalcytriol i przypisuje mu się udział nie tylko w metabolizmie kości, ale również udział w proliferacji i różnicowaniu komórek, wydzielaniu insuliny, działaniu pro- lub antyapoptogennym, czyli chorobach nowotworowych, immunologicznych, neurologicznych, nadciśnieniu tętniczym, cukrzycy (Holick i in. 2008).
Oprócz tkanek i narządów zaangażowanych w utrzymanie homeostazy mineralnej (jelito, kości, nerka, przytarczyce), receptor VDR został zidentyfikowany w wielu innych narządach ciała człowieka, m.in. w sercu, w ścianie naczyń krwionośnych, mięśniach gładkich, poprzecznie prążkowanych, komórkach układu odpornościowego, gruczołach dokrewnych, skórze czy mózgu. Witamina D działa za pośrednictwem specyficznych receptorów, mających charakter typowych czynników transkrypcyjnych. Gen kodujący receptor witaminy D znajduje się u człowieka na chromosomie 12q. Cząsteczka receptora składa się z 427 aminokwasów. Mechanizm receptorowy umożliwia ekspresję funkcji regulacyjnej witaminy D, ukierunkowanej zarówno na działanie w zakresie „klasycznym” (udział w regulacji homeostazy mineralnej organizmu), jak i „nieklasycznym” (poprzez receptory aktywnej formy witaminy D odkryte i nadal odkrywane w tkankach, narządach i komórkach niezwiązanych z gospodarką mineralną).

Rola witaminy D w stymulacji układu odpornościowego

Witamina D reguluje aktywność obu rodzajów odpowiedzi immunologicznej naszego organizmu, wzmacniając odporność wrodzoną, jednocześnie działając supresyjnie na odporność nabytą, zależną od wytwarzania cytokin i immunoglobulin przez zaktywowane limfocyty B (Grant i in. 2005). Kalcytriol działa jako modulator układu immunologicznego, przeciwdziałając nadmiernej ekspresji cytokin prozapalnych. Stymuluje on ekspresję potencjalnie przeciwbakteryjnych peptydów, które występują w neutrofilach, monocytach, komórkach NK (ang. natural killer) i komórkach wyściełających układ oddechowy, przeciwdziałając infekcji. Kalcytriol hamuje proliferację limfocytów Th1, zdolnych do syntezy interferonu gamma (IFN-gamma) i interleukiny 2 (IL-2), która stymuluje powstawanie przeciwciał i cytokin. Biorąc pod uwagę fakt, że limfocyty Th1 preferencyjnie uczestniczą w rozwoju schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenia stawów, stwardnienie rozsiane, czy zapalenia autoimmunologiczne jelit, supresja tej odpowiedzi powoduje zmniejszenie częstości występowania chorób z autoagresji (Bikle 2007).

Niedobór witaminy D a choroby układu sercowo-naczyniowego

Działanie aktywnego hormonu 1,25(OH)₂D₃ na serce i naczynia krwionośne jest wielokierunkowe. Hormon posiada zdolność regulacji układu renina–angiotensyna– aldosteron (RAAS), a więc regulacji ciśnienia tętniczego (Bednarski i in. 2007). Hamuje też proliferację mięśniówki naczyń oraz kardiomiocytów (redukcja przerostu lewej komory serca). Rola witaminy D₃ i jej związki z nadciśnieniem tętniczym nie są do końca jasne. O znaczeniu witaminy D₃ w aspekcie regulacji ciśnienia tętniczego świadczy fakt, że receptory dla witaminy D₃ są zlokalizowane w narządach biorących udział w regulacji ciśnienia tętniczego, tj. w ośrodkowym układzie nerwowym, nerce, nadnerczach, ścianie naczyń czy sercu. Z obserwacji wiadomo, że niższe wartości ciśnienia występują u osób mieszkających w rejonach nasłonecznionych, położonych bliżej równika, w porównaniu z rejonami o mniejszej ekspozycji na promienie słoneczne. Jednocześnie stwierdzono, że ekspozycja na promieniowanie UVB, powodująca zwiększenie stężenia 25(OH)D₃, wiązała się z obniżeniem ciśnienia tętniczego u chorych z łagodnym nadciśnieniem tętniczym. Mathieu i in. (2005) wskazują na istnienie znaczącego wpływu witaminy D na rozwój cukrzycy. Sądzi się, że witamina D może mieć wpływ na wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia w komórkach trzustki, co jest ważnym bodźcem do wydzielania insuliny. W badaniach wykazano 33% zmniejszenie ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1 u dzieci, które otrzymywały witaminę D. Stwierdzono ponadto, że witamina D zwiększa wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Lee i in. 2008).

Znaczenie witaminy D w przewlekłej chorobie nerek (PChN)

Wielokierunkowe działanie witaminy D ma istotne znaczenie dla chorych z PChN, a zwłaszcza w schyłkowej niewydolności nerek, jest to bowiem grupa chorych, w której niedobór witaminy D (1,25 D) jest powszechny. Wykazano, że zmiany w nasileniu reakcji immunologicznych, insulinooporność, zaburzenia czynności ściany naczyniowej oraz kardiomiopatia i niewydolność serca są związane z niedoborem witaminy D wśród tej populacji chorych (Wolf i in. 2007).

Proliferacja i różnicowanie tkanek oraz zapobieganie nowotworom

Odkrycie, iż większość tkanek posiada receptory dla witaminy D₃, było przełomowe w zrozumieniu roli witaminy D₃ w mechanizmie rozwoju nowotworu. Witamina D₃ i jej analogi indukują różnicowanie zarówno w komórkach nowotworowych, jak i zdrowych. Ponadto witamina D₃ chroni genom przed akumulacją mutacji, które leżą u podstaw transformacji nowotworowej i progresji raka. Obecnie uważa się, iż witamina D₃ redukuje ryzyko nawet 17 rodzajów nowotworów. Dotyczy to m.in. raka pęcherza moczowego, piersi, okrężnicy, przełyku, żołądka, jajników, prostaty, odbytu, nerki, macicy oraz chłoniaka. Do chwili obecnej najwięcej danych o związku witaminy D₃ z nowotworami uzyskano w nowotworach jelita grubego, piersi, prostaty (Holick 2004).

Witamina D₃ w chorobach przewodu pokarmowego

Przewód pokarmowy to przede wszystkim miejsce wchłaniania witaminy D₃ przy jej podaży doustnej. Wątroba jest narządem, w którym witamina D₃ jest metabolizowana, ale także produkowane są tu białka (DBP – vitamin D binding protein) niezbędne do jej transportu. Szczególny wpływ na obrót witaminy D₃ ma krążenie jelitowo-wątrobowe, które ulega zmianie z wiekiem pacjenta, stosowanymi lekami czy ewentualnymi operacjami. Do głównych jednostek chorobowych, w których występują zaburzenia wchłaniania i metabolizmu witaminy D₃, zalicza się nieswoiste zapalenie jelit, chorobę trzewną, przewlekłe cholestazy, mukowiscydozę oraz zespół krótkiego jelita (Bikle 2007).

Choroby układu nerwowego związane z niedoborem witaminy D

Receptor dla witaminy D znajduje się w mózgu, jej niedobory mogą się przyczyniać nie tylko do upośledzenia funkcji umysłowych, ale także do rozwoju niektórych chorób psychiatrycznych, takich jak schizofrenia czy depresja (Okurowska-Zawada i in. 2007). Znana jest rola witaminy D w procesach rozwoju układu nerwowego i jej potencjalnego, protekcyjnego działania w rozwoju procesu demielinizacyjnego. Uważa się, że jest ona ważnym elementem w procesie wzrostu neuronów, produkcji neurotropin i syntezie niektórych neuromediatorów. Bierze udział w procesie różnicowania oligodendrocytów i rozwoju aksonów. Wykazywana w wielu badaniach sezonowość zachorowania na stwardnienie rozsiane ze zwiększonym ryzykiem zachorowania dla osób urodzonych na przełomie wiosny i lata, a mniejszym w okresie zimowym, wskazuje na możliwą zależność między ekspozycją na promieniowanie słoneczne, syntezą witaminy D, a ryzykiem zachorowania na tę chorobę (Cantorna 2006). Środowiskowe czynniki ryzyka dla autyzmu są słabo poznane. Różnorodne propozycje obejmują: zaawansowany wiek ojca, narażenie na toksyny we wczesnym okresie życia, powikłania podczas porodu i niski noworodkowy poziom witaminy D. Brak tej witaminy od matki w ciąży prowadzi do zwiększenia proliferacji komórek w rozwijającym się mózgu, dlatego całkowicie prawdopodobne jest, że wobec braku silnego czynnika różnicowania, jakim jest witamina D, może dojść do nadmiernej proliferacji neuronów – jest to hipoteza rozwoju autyzmu (Cannell 2010).

Niedobór witaminy D a łagodne zaburzenia poznawcze

Niedobór witaminy D występuje u pacjentów z chorobą Alzheimera i otępieniami o innej etiologii. Ostatnie badania wykazały, że niskie stężenie witaminy D we krwi jest również związane z występowaniem łagodnych zaburzeń poznawczych (Annweiler i in. 2012). Witamina D₃ w połączeniu z kurkuminą, związkiem chemicznym występującym w przyprawie curry, może pobudzać układ immunologiczny do pozbywania się z mózgu nadmiaru amyloidu beta, a przez to zapobiegać rozwojowi choroby Alzheimera. Ekspresja VDR jest dość powszechna w układzie nerwowym i jest on silnym stymulatorem ekspresji NGF (nerve growth factor). Obserwacje na gryzoniach wykazały neuroochronne działanie witaminy D₃ poprzez opóźnianie związanych z wiekiem zmian gęstości neuronów w obrębie hipokampa oraz poprzez ochronę komórek nerwowych przed śmiercią w przypadku udaru. Witamina D₃ odgrywa ponadto rolę ochronną przed neurotoksycznym efektem reakcji utleniania poprzez zwiększanie ilości wewnątrzkomórkowego glutationu. W niektórych zaburzeniach psychicznych (choroba dwubiegunowa, nerwica, depresja) wykazano związek pomiędzy niskim poziomem witaminy D₃, a częstością i ciężkością przebiegu wyżej wymienionych schorzeń.

Witamina D pomoże w bolesnych miesiączkach

Witamina D zdaje się być obiecującą opcją terapeutyczną zespołów bólowych związanych ze stanem zapalnym, do których należą bóle miesiączkowe (Bertone-Johnson i in. 2012). Autorzy pracy uważają, że za pierwotne bóle miesiączkowe odpowiada nadmierna produkcja w macicy związków prozapalnych – prostaglandyn. Przeciwbólowe działanie witaminy D może wynikać z tego, że zmniejsza ona syntezę tych związków.

Zależność między poziomem witaminy D a otyłością

Botella-Carretero i in. (2007) oraz Wortsman i in. (2000) donoszą o odwrotnej zależności między poziomem witaminy D, a otyłością. Zaobserwowano, że niedobór witaminy D występuje częściej u ludzi otyłych. Oprócz negatywnej korelacji między poziomem witaminy D, a wskaźnikiem BMI (ang. Body Mass Index), zarejestrowano również odwrotną zależność między surowiczym stężeniem witaminy D, a występowaniem otyłości typu centralnego (otyłości brzusznej, czyli otyłości jabłkowej). Rozpuszczalna w tłuszczach witamina D magazynowana jest w tkance tłuszczowej. Wysunięto hipotezę, że grubsza niż u osób bez otyłości podskórna tkanka tłuszczowa zatrzymuje witaminę D, utrudniając jej transport do krwioobiegu. Konsekwencją jest zmniejszenie jej stężenia w surowicy krwi, w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała.

Profilaktyka niedoboru witaminy D

Niemowlęta urodzone o czasie:
– niemowlęta karmione piersią wymagają suplementacji witaminą D w dawce 400 IU na dobę,
– niemowlęta karmione mlekiem modyfikowanym powinny otrzymywać 400 IU witaminy D na dobę (łącznie z diety i preparatów farmaceutycznych).
Dzieci od 1 do 18 roku życia:
– podaż witaminy D z żywności i/lub preparatów farmaceutycznych powinna wynosić 400 IU na dobę w okresie od października do marca, a także w miesiącach letnich, jeżeli nie jest zapewniona wystarczająca synteza skórna witaminy D;
– u dzieci z nadwagą/otyłością należy rozważyć zwiększenie dawki witaminy D do 800–1000 IU na dobę.
Niezależnie od sposobu dawkowania i wielkości dawki, zadaniem suplementacji jest osiągnięcie i utrzymanie optymalnego poziomu zaopatrzenia w witaminę D w organizmie. Ustalonym wykładnikiem zaopatrzenia organizmu w witaminę D w surowicy jest stężenie jej pierwszego metabolitu, 25-hydroksywitaminy D w surowicy krwi. Optymalny poziom 25(OH)D₃ u dzieci wynosi 20–60 ng/ml (50–150 nmol/l), a u dorosłych – 30–80 ng/ml (75–200 nmol/l) (Charzewska i in. 2010).

Wytyczne suplementacji witaminą D populacji osób dorosłych

Podawanie witaminy D doustnie (minimum 800–1000 j.m. na dobę) jest niezbędne w okresie niedostatecznej syntezy skórnej, tj. w Polsce od października do kwietnia (Marcinowska-Suchowierska i in. 2010). Witaminę D (minimum 800–1000 j.m. na dobę) należy podawać wszystkim osobom unikającym ekspozycji skórnych oraz osobom po 65. r.ż. przez cały rok ze względu na obniżoną syntezę skórną oraz udowodnione działanie przeciwzłamaniowe i przeciwupadkowe.

dr n. med. Bożena Okurowska-Zawada

P i ś m i e n n i c t w o :
     Annweiler C., Fantino B., Schott A. M., Krolak-Salmon P., Allali G., Beauchet O., Vitamin D insufficiency and mild cognitive impairment: cross-sectional association, European Journal of Neurology, 2/2012.
     Bednarski R., Donderski R., Manitius J., Rola witaminy D₃ w patogenezie nadciśnienia tętniczego, Polski Merkuriusz Lekarski, 136/2007.
     Bertone-Johnson E. R., Manson J. E., Vitamin D for menstrual and pain-related disorders in women: comment on improvement of primary dysmenorrhea caused by a single oral dose of vitamin D, Archives of Internal Medicine, 172/2012.
     Bikle D. D., Vitamin D insufficiency/deficiency in gastrointestinal disorders, Journal of Bone and Mineral Research, 22/2007.
     Botella-Carretero J. I., Alvarez-Blasco F., Villafruela J. J., Balsa J. A., Vázquez C., Escobar-Morreale H. F., Vitamin D deficiency is associated with the metabolic syndrome in morbid obesity, Clinical Nutrition, 26/2007.
     Cannell J. J., On the aetiology of autism, Acta Paediatrica, 99/2010.
     Cantorna M., Vitamin D and its role in immunology: Multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease, Progress in Biophysics and Molecular Biology, 92/2006.
     Charzewska J., Chlebna-Sokłół D., Chybicka A., Aktualne (2009) polskie zalecenia dotyczące profilaktyki niedoboru witaminy D, Medycyna Praktyczna Pediatria, 14/2010.
     Grant W. B., Holick M. F., Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: A review, Alternative Medicine Review, 2/2005.
     Holick M. F., Biancuzzo R. M., Chen T. C., Klein E. K., Young A., Bibuld D., Reitz R., Salameh W., Ameri A., Tannenbaum A. D., Vitamin D₂ is as effective as vitamin D₃ in maintaing concentrations of 25-hydroxyvitamin D, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 93/2008.
     Holick M. F., Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis, American Journal of Clinical Nutrition, 79/2004.
     Lee J. H., O'Keefe J. H., Bell D., Hensrud D. D., Holick M. F., Vitamin D deficiency. An important common, and easily treatable cardiovascular risk factor?, Journal of the American College of Cardiology, 2/2008.
     Levin A., Li Y. C., Vitamin D and its analogues: do they protect against cardiovascular disease in patients with kidney disease?, Kidney International, 68/2005.
     Marcinowska-Suchowierska M., Walicka M., Tałałaj M., Horst-Sikorska W., Ignaszak-Szczepaniak M., Sewerynek E., Suplementacja witaminy D u ludzi dorosłych – wytyczne, Postępy Nauk Medycznych 2/2010.
     Mathieu C., Gysemans C., Giulietti A., Bouillon R., Vitamin D and diabetes, Diabetologia 48/2005.
     Mizwicki M. T., Menegaz D., Zhang J., Barrientos-Durán A., Tse S., Cashman J. R., Griffin P. R., Fiala M., Genomic and Nongenomic Signaling Induced by 1,25(OH)2-Vitamin D₃ Promotes the Recovery of Amyloid- Phagocytosis by Alzheimer's Disease Macrophages, Journal of Alzheimer's Disease, 29/2012.
     Okurowska-Zawada B., Kułak W., Sienkiewicz D., Paszko-Patej G., Rola witaminy D w schorzeniach układu nerwowego pacjentów w wieku rozwojowym, (w:) Otto-Buczkowska E. (red.), Pediatria – co nowego?, Cornetis, Wrocław 2007.
     Pawlak M., Kasprzak J. D., Witamina D a rozwój chorób układu krążenia, Polski Przegląd Kardiologiczny, 13/2011.
     Płudowski P., Karczmarewicz E., Czech-Kowalska J., Kryśkiewicz E., Skorupa E., Dobrzańska A., Gruszfeld D., Łukaszkiewicz J., Lorenc R. S., Nowe spojrzenie na suplementację witaminą D, Standardy Medyczne Pediatria, 6/2009.
     Wolf M., Shah A., Gutierrez O., Ankers E., Monroy M., Tamez H., Steele D., Chang Y., Camargo C. A. Jr, Tonelli M., Thadhani R., Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients, Kidney International, 72/2007.
     Wortsman J., Matsuoka L. Y., Chen T. C., Lu Z., Holick M. F., Decreased bioavailability of vitamin D in obesity, American Journal of Clinical Nutrition, 72/2000.